"Alvin", "Simon" y "Theodore", las tres ardillas parlanchinas y estrellas de la canción vuelven a la carga. Junto con su amigo Dave (Jason Lee), las ardillas disfrutan de su éxito: fiestas, paparazzi… Pero, sus vidas están a punto de dar un giro total. Dave (Jason Lee) les anuncia que tiene planes de matrimonio con Samantha (Kimberly Williams-Paisley), una atractiva mujer con un hijo adolescente que no les simpatiza a las ardillas.

Todo esto va a suponer un nuevo capitulo en la vida de Dave, que tiene la intención de irse a Miami con su nueva novia, y claro, también en la de las tres hermanas ardillas.

¿Comenzará así una aventura trepidante llena de acción, malentendidos y locos personajes como el agente federal Benson (Tony Hale) que se cruza en su camino.